Planejamento terapêutico

Avaliar e caracterizar a queixa específica da paciente.

O nódulo de mama é o sintoma mais comum do câncer de mama. Geralmente é indolor, duro e irregular, mas há tumores que são de consistência branda, globosos e com bordos bem definidos.

Outros sinais:

• Saída de secreção pelo mamilo (transparente, rosada ou avermelhada) – especialmente quando é unilateral e espontânea
• Coloração avermelhada da pele da mama
• Edema cutâneo semelhante à casca de laranja, retração cutânea
• Dor ou inversão no mamilo, descamação ou ulceração do mamilo
• Linfonodos palpáveis axilares, supra e infraclaviculares

Avalie e registre em prontuário:

• Nódulo: Data da percepção, localização, crescimento, relação com ciclo menstrual ou história de traumatismo
• Dor mamária: Data do início, localização, intensidade da dor, uso de medicações, relação com ciclo menstrual, traumatismo ou relação com esforço físico
• Derrame papilar: Data do início, cor, espontâneo ou provocado, unilateral ou bilateral e relação com o uso de fármacos
• Anormalidades de pele/mamilo e sinais inflamatórios: Data do início, localização, saída de secreção purulenta, flogose, presença de retração ou abaulamento, queixa de prurido

O atendimento deve ser realizado de forma integral e individualizada, com detalhamento da história clínica:

• História de cirurgias e/ou biópsias mamárias
• História familiar de outros cânceres
• Hábitos alimentares e atividades físicas
• Idade da menarca
• Número de gestações e de nascidos vivos
• Idade da primeira gestação
• Realização de aleitamento materno

Mulheres na pré-menopausa:

• Data da última menstruação
• Duração e regularidade dos ciclos
• Uso de anticonceptivos hormonais

Mulheres na pós-menopausa:

• Data da menopausa
• Uso de terapia de reposição hormonal, tempo de uso e esquema de terapia

Atenção: Nódulos palpáveis têm indicação de avaliação com exame de imagem (com ultrassonografia se idade < 30 anos, na persistência por mais de 1 ciclo menstrual; e com mamografia se idade ≥ 30 anos).

Os fatores de risco devem ser avaliados na primeira consulta clínica.

A idade é o fator de risco mais importante para desenvolver câncer de mama (quanto maior a idade, maior o risco), associada à fatores genéticos, endócrinos e comportamentais. 

Fatores de Risco:

• Idade (idade > 50 anos)
• História familiar (câncer de mama ou ovário em parentes de primeiro grau; casos de câncer de mama antes dos 50 anos; caso de câncer de mama e ovário em um mesmo familiar; câncer de mama bilateral; caso de câncer de mama em homem)
• Etnia (pacientes com descendência judaica Ashkenazi tem maior frequência de mutações no gene BRCA2)
• Menarca precoce (antes dos 12 anos) 
• Menopausa tardia (após os 55 anos)
• Idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos
• Nuliparidade 
• Exposição à radiação torácica 
• Terapia de reposição hormonal na pós menopausa por tempo prolongado (> 5 anos) 
• Sobrepeso, obesidade e inatividade física 
• Ingestão de álcool 
• Tabagismo

Pacientes com história pessoal ou familiar de risco elevado para câncer de mama e ovário devem ter a indicação de aconselhamento genético considerada e avaliada individualmente,  conforme disponibilidade local. 

É um processo de comunicação, que lida com problemas associados à ocorrência de uma condição genética em uma família, envolvendo equipe multidisciplinar composta por geneticista, psicólogo, oncologista, mastologista, ginecologista, enfermeiro, biólogo, biomédico e assistente social.  

Critérios para avaliação de risco genético para câncer de mama e/ou ovário

¹ Doença bilateral ou pelo menos dois tumores primários ipsilaterais separados.

² Familiar de 1°, 2° e 3° graus do mesmo lado da família. Os lados materno e paterno devem ser considerados independentemente.

Fonte: Adaptado de Protocolos de encaminhamento para Genética Médica, TelessaúdeRS-UFRGS: 2020.

A identificação de Indivíduos com variante deletéria dos genes estudados permite:  

• Opções de vigilância e rastreamento com a idade de início ideal  
• Medidas cirúrgicas redutoras de risco 
• Entendimento dos potenciais riscos familiares e individuais 
• Orientações sobre o tratamento ideal (nos casos já detectados com câncer) 
• Identificação de outros membros da família em risco  
• Oferecer tratamentos específicos, orientações sobre a vida reprodutiva 

Indicação diagnóstica: Realizada nas mulheres com sinais e/ou sintomas suspeitos de câncer de mama, controle radiológico de lesão provavelmente benigna (Categoria 3 BI-RADS®), mulheres assintomáticas com alto risco para câncer de mama a partir dos 30 anos de idade e na avaliação de mama masculina. 

Os resultados do exame mamográfico são classificados de acordo com o Breast Imaging Reporting and Data System (BI‐RADS®) e divididos em categorias de 0 a 6. 

Pacientes com suspeita ou diagnóstico de neoplasia mamária (BI-RADS® categoria ≥ 4) devem ter seu planejamento terapêutico realizado em serviços de Mastologia/Oncologia, respeitando-se as referências regionais de cada município. 

Consulte Risco de câncer econduta a partir da categoria de avaliação BI-RADS®

Atribui escores de 1 a 3 a cada uma das seguintes características: Arranjo tubular, pleomorfismo nuclear e contagem mitótica.

O comprometimento de vasos deve ser avaliado fora dos limites do tumor invasivo (peritumoral) e em espaços com células endoteliais visíveis, sendo um potente fator prognóstico.

Recomenda-se notificar se o comprometimento vascular é focal ou multifocal.

A presença de receptores de membrana para estrogênio (RE) e progesterona (RP) discrimina os dois grupos de carcinomas mamários: Os receptores hormonais (RH) positivos e os receptores hormonais negativos. Os RH-positivos são potencialmente suscetíveis à terapia hormonal e de melhor prognóstico do que as neoplasias RH-negativas.

Algumas características histológicas podem indicar menor chance de resposta ao tratamento hormonal e maior risco de recorrência, como baixa porcentagem de células neoplásicas RE-positiva, baixa expressão de receptor de progesterona e alta atividade proliferativa (ki67 ≥ 14%). Neste cenário, a inclusão de testes genéticos prognósticos e preditivos contribuem para tratamentos mais personalizados.

A superexpressão de HER2 implica em pior prognóstico, sendo um fator preditivo de resposta tratamento com os anticorpos monoclonais trastuzumabe e pertuzumabe. Tem-se evitado a terapia concomitante de trastuzumabe e quimioterápicos antracíclicos pelo risco de insuficiência cardíaca congestiva.

A determinação dos receptores de estrogênio e progesterona, HER2 e Ki-67 estima o perfil molecular, importante para o planejamento terapêutico.

Perfil molecular por imunohistoquímica do carcinoma de mama

Para o planejamento terapêutico da paciente é fundamental realizar o estadiamento da doença, classificando a neoplasia pela disseminação local (restrita à mama), regional (mama e envolvimento dos linfonodos) ou à distância (metástases).

O estágio clínico é classicamente realizado pelo sistema TNM:

• Tamanho do tumor (T)
• Status dos linfonodos (N)
• Existência de metástases (M): Sítios mais comumente afetados são os ossos, pulmões e fígado

Todos os parâmetros são importantes para o tratamento, entretanto, a presença de metástases modifica o tratamento, ao transformá-lo de neoadjuvante ou adjuvante para sistêmico paliativo.

O estadiamento inclui o exame clínico completo, para avaliar a extensão locorregional e os exames de sangue e de imagem para definir se há disseminação sistêmica (metástases).

Os linfonodos intramamários são codificados como axilares e os supraclaviculares como regionais. Metástases para outros linfonodos, incluindo os cervicais, axilares e mamários internos contralaterais, são classificadas como distantes (M1).

Os Linfonodos axilares são classificados como:

• Nível I (axilar inferior): Situados lateralmente à borda lateral do músculo pequeno peitoral
• Nível II (axilar médio): Situados entre as bordas medial e lateral do músculo pequeno peitoral e linfonodos interpeitorais (Rotter)
• Nível III (axilar apical): Linfonodos apicais e aqueles situados medialmente à margem medial do músculo pequeno peitoral, excluindo aqueles designados como subclaviculares ou infraclaviculares

Uma nova classificação, embora mais complexa, mas mais precisa na avaliação do prognóstico das pacientes, adiciona ao sistema de estadiamento anatômico TNM outras informações da biologia tumoral.

Estágio clínico prognóstico para todas as pacientes, independente da terapia recebida

Fonte: Adaptado de Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologist: An Emphasis on the Prognostic Stage, Korean journal of radiology: 2019.

Estágio patológico prognóstico para pacientes que realizaram cirurgia como tratamento inicial

Fonte: Adaptado de Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologist: An Emphasis on the Prognostic Stage, Korean journal of radiology: 2019.

A classificação TNM realizada após o tratamento cirúrgico deve ser precedida pela letra “p”, pois refere-se ao anatomopatológico. Caso a paciente tenha sido submetida à tratamento neoadjuvante (hormonioterapia ou quimioterapia pré-operatórias), o estadiamento anatomopatológico deve incluir as letras yp. Se a paciente foi classificada antes da terapia neoadjuvante como M1 (metastática), permanece como M1, independente da resposta à terapia.

A avaliação patológica inclui todas as informações utilizadas para o estadiamento clínico, além dos dados da remoção cirúrgica: Exame patológico do carcinoma primário, dos linfonodos regionais e sítios metastáticos (se aplicáveis).

A presença de tumor residual após o tratamento neoadjuvante pode ser descrita pelo símbolo R:

• RX: A presença de tumor residual não pode ser avaliada
• R0: Ausência de tumor residual
• R1: Tumor residual microscópico
• R2: Tumor residual macroscópico

Consiste na retirada de um segmento da mama, que inclui o tumor e margens circundantes de tecido mamário normal. Sempre que se tratar de carcinoma infiltrante ou invasor, a avaliação axilar, através da biópsia excisional do(s) linfonodo(s) sentinela(s) ou linfadenectomia axilar, é realizada. A cirurgia conservadora ou parcial da mama é sempre seguida de radioterapia local (mama) ou locorregional (mama e cadeias linfáticas), de acordo com o estadiamento da paciente.

Retração da pele, papila ou do parênquima não são sinais de doença avançada e não contra indicam a cirurgia conservadora, desde que seja possível a ressecção do tumor com margens livres e de que se obtenha um resultado estético satisfatório.

Após toda cirurgia parcial ou conservadora por neoplasia maligna da mama há a possibilidade de novo procedimento cirúrgico para ampliação das margens de ressecção peritumorais, ou mesmo de mastectomia, em função da extensão tumoral (carcinomas intraductais extensos, tumores multifocais) diagnosticada pelo relatório anatomopatológico.

Indicação da Cirurgia Conservadora:

• Estágios clínicos I e II
• Estágio clínico III, após boa resposta à terapia neoadjuvante, com redução significativa das dimensões tumorais
• Em tumores em qualquer quadrante ou mesmo junto do complexo aréolo-papilar. O fundamental é a obtenção de margens livres e resultado estético satisfatório, mais frequentemente alcançados pela associação de técnicas oncoplásticas

Contraindicações:

• Doença multicêntrica com dois ou mais focos que dificultem a obtenção de margens livres ou resultado estético satisfatório
• Microcalcificações difusas por toda mama que traduzem a existência de extenso carcinoma intraductal
• Margens comprometidas após várias tentativas de excisão/ampliação
• Carcinoma inflamatório

As pacientes portadoras de lúpus e colagenoses têm contraindicações relativas à radioterapia da pele, devendo ser avaliadas por equipe multidisciplinar, para decisão entre cirurgia conservadora ou mastectomia com reconstrução mamária.

Esquema de tratamento radioterápico:

A radioterapia é aplicada sempre após a cirurgia conservadora da mama, e também nas submetidas à mastectomia por tumores localmente avançados. O tratamento radioterápico convencional de toda mama, em 25 sessões diárias, durante 5 semanas. O boost, reforço do tratamento no leito tumoral, após cirurgia conservadora, corresponde à adição de mais 5 sessões diárias. Mais recentemente a terapia hipofracionada tem sido incorporada, durante 3 semanas, com doses diárias de radiação um pouco maiores. Com a redução do tempo de tratamento há menos necessidade de deslocamento das pacientes, mais vagas e menores custos para o sistema de saúde.

A radioterapia parcial da mama consiste na aplicação da radioterapia somente no quadrante do tumor, sendo utilizada em situações especiais, de baixo risco de recidiva local. Pode ser realizada através do sistema de braquiterapia. Quando aplicada no mesmo momento da cirurgia é chamada de radioterapia intra-operatória. Por vezes é associada a boost complementar.

A radioterapia nas cadeias linfáticas (axilar, supraclavicular e da mamária interna) é realizada de acordo com o estadiamento da paciente.

O manejo da doença metastática, em especial das metástases cerebrais e ósseas, inclui a associação do tratamento radioterápico.

Fornece informações relacionadas ao estadiamento e prognóstico, além de influenciar diretamente na terapia sistêmica.

Esvaziamento axilar (EA): Tratamento cirúrgico radical da axila, reservado para doença localmente avançada, geralmente não responsiva ao tratamento pré-operatório/neoadjuvante, ou nos casos de recidiva axilar, após cirurgia prévia com exérese do(s) linfonodo(s) sentinela(s).

Biópsia excisional do(s) linfonodo(s) sentinela(s) (BLS): Corresponde ao primeiro ou primeiros linfonodos que recebem a drenagem linfática da mama. É a técnica de escolha para o estadiamento axilar cirúrgico nos casos de axilas clinicamente negativas.

Aceita-se a não realização do EA de rotina diante de BLS positiva em casos selecionados: Pacientes com tumores em estádios iniciais, axilas clinicamente negativas, não submetidas à terapia neoadjuvante e com até dois linfonodos sentinelas positivos.

A realização de BLS após quimioterapia neoadjuvante é indicada quando a axila é clinicamente negativa após o tratamento primário, sendo recomendada a remoção de pelo menos três linfonodos e uso de técnica combinada (radiofármaco e azul patente) para reduzir a taxa de falsos negativos.

Mastectomia radical clássica: Remoção completa da mama, dos 2 músculos peitorais e dos 3 níveis dos linfonodos axilares. Foi o tratamento cirúrgico padrão até o final dos anos 70, quando começaram as cirurgias conservadoras associadas à radioterapia.

Sempre que possível se dá preferência à preservação da mama, através da cirurgia conservadora. Quando a mastectomia está recomendada, os músculos peitorais são sempre preservados, a não ser que haja comprometimento por extensão tumoral direta. Também se preserva o máximo de pele da mama e até mesmo o complexo aréolo-mamilar, a fim de facilitar a reconstrução mamária e obter melhores resultados estéticos.

Indicações de Mastectomia:

• Lesões proporcionalmente grandes em relação ao volume mamário
• Componente intraductal extenso diagnosticado pela biópsia de microcalcificações irregulares difusas pela mama
• Câncer multifocal ou multicêntrico
• Falha na cirurgia conservadora em obter margens negativas
• Recorrência tumoral na mama após cirurgia conservadora e radioterapia prévias
• Lesões extensas com envolvimento cutâneo ou da parede torácica
• Carcinoma inflamatório após terapia neoadjuvante
• Doenças reumatológicas em atividade como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia, com contraindicação à radioterapia
• Escolha da paciente
• Cirurgia redutora de risco em portadoras de mutação genética patogênicas como BRCA1, BRCA2 e TP53

O manejo cirúrgico do câncer da mama durante a gestação, depende do estadiamento e do trimestre no qual foi realizado o diagnóstico, não havendo técnica cirúrgica padrão, o planejamento deve ser individualizado.

A cirurgia e/ou radioterapia estão indicadas nas pacientes estágio IV apenas para controle locorregional (sangramento, dor, infecção ou ulceração), com objetivo de melhorar qualidade de vida, sem objetivar ou ter impacto na melhora da sobrevida global.

Definida como a realização do tratamento sistêmico antes do tratamento locorregional (cirurgia e radioterapia).

Objetivos:

• Tornar tumores localmente avançados inoperáveis em operáveis
• Possibilitar a redução do tamanho do tumor e do comprometimento axilar com consequente redução da radicalidade da cirurgia inicial, convertendo mastectomias em cirurgias conservadoras e de linfadenectomias axilares em biópsia excisional do linfonodo sentinela
• Possível controle de micrometástases
• Obtenção de informação preditiva e prognóstica quando o tumor apresenta resposta patológica completa (ausência de tumor residual na peça cirúrgica de paciente submetida a tratamento neoadjuvante)

Esquema quimioterápico neoadjuvante (QT neo)

Na definição da indicação da terapia sistêmica neoadjuvante, a análise dos diferentes subtipos moleculares é essencial. As principais candidatas à estratégia neoadjuvante são as pacientes com tumores TN e HER2 amplificados. Na ausência de resposta patológica completa, há indicação da associação complementar de terapia com capecitabina por 6 meses, nas pacientes triplo negativas, e de TDM-1, naquelas Her2+ e tratadas primariamente com quimioterapia e duplo bloqueio com terapia alvo (trastuzumabe e pertuzumabe).

Para pacientes RH positivos pós-menopausadas, especialmente as Luminal A, a terapia neoadjuvante é baseada na endocrinoterapia, não há benefício da quimioterapia nesse grupo de pacientes.

Para maiores informações sobre esquemas quimioterápicos acesse a Portaria conjunta nº 19/SAS/MS, de 3 de julho de 2018.

Acompanhamento

Durante o tratamento neoadjuvante as pacientes devem ser avaliadas periodicamente com exame clínico (mamas e axilas), com o objetivo de verificar a resposta terapêutica e assegurar a não progressão da doença:

• A cada ciclo de quimioterapia
• Para pacientes em hormonioterapia, a avaliação pode ser feita a cada 2 a 3 meses

Exames de imagem podem ser realizados diante da suspeita de progressão, não sendo indicados de rotina durante o tratamento sistêmico. A clipagem do centro do tumor (demarcação com pequeno clipe metálico) é fundamental no início do tratamento, pois em cerca de ⅔ das pacientes o tumor palpável pode regredir totalmente, servindo o clipe como guia para a cirurgia.

Após o término do tratamento: Repetir o exame clínico e solicitar exame de imagem para avaliar a resposta e definir qual a melhor opção de cirurgia. A escolha do método de imagem é baseada nas anormalidades no momento do diagnóstico, sendo a mamografia o padrão-ouro.

A cirurgia mamária após terapia neoadjuvante deve sempre ter como foco a ressecção de toda doença residual, com obtenção de margens cirúrgicas livres.

A decisão entre mastectomia ou cirurgia conservadora deve contemplar a resposta ao tratamento sistêmico primário, a análise criteriosa dos exames de imagem, os fatores de risco para recidiva e o desejo da paciente, após aplicação do termo de consentimento esclarecido.

A linfadenectomia axilar é o tratamento padrão para as pacientes com axila persistentemente comprometida após o tratamento sistêmico primário.

A associação da Radioterapia para pacientes submetidos à quimioterapia neoadjuvante é feita baseada no estadiamento no momento do diagnóstico da neoplasia, avaliando o risco de recidiva locorregional.

A terapia adjuvante baseia-se no estadiamento clínico, no perfil imunohistoquímico do tumor e, em alguns casos, no estudo da expressão de painéis gênicos com informação prognóstica.

A indicação da terapia citotóxica e das drogas alvo moleculares pode ser auxiliada por modelos matemáticos validados, que estimam o ganho absoluto de sobrevida em 10 anos. Estima-se benefício da quimioterapia quando este ganho for maior que 5%. Resultados entre 3 e 5% merecem análise individualizada, avaliação multidisciplinar rigorosa, e discussão sobre riscos e benefícios com a paciente. O impacto na sobrevida livre de doença, também é aferido nos estudos clínicos, e também impacta nas decisões clínicas.

A programação da adjuvância sistêmica é direcionada de acordo com o perfil molecular dos tumores.

Perfil molecular por imunohistoquímica do carcinoma de mama

Fonte: Adaptado das Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama, Brasil: 2018; Mastologia: do diagnóstico ao tratamento, Sociedade Brasileira de Mastologia: 2017.

Para maiores informações sobre esquemas quimioterápicos acesse Portaria conjunta nº 04/SAS/MS, de 23 de janeiro de 2018.